醫療器械注冊管理是醫療器械全生命周期管理中最為關(guān)鍵的環(huán)節之一，在醫療器械的研發(fā)與生產(chǎn)之間起到承上啟下的作用，既是判定醫療器械產(chǎn)品安全性和有效性的重要手段，也是強化上市后醫療器械質(zhì)量管理的基本前提。因此，怎樣讓這一重要制度不斷推陳出新并促進(jìn)行業(yè)的健康發(fā)展，是醫療器械管理部門(mén)和行業(yè)從業(yè)人員應該思考的重要課題。本文通過(guò)研究1996年以來(lái)我國醫療器械注冊管理制度在不同時(shí)期的發(fā)展，分析該制度在實(shí)踐中遇到的新問(wèn)題，進(jìn)而探求創(chuàng )新我國醫療器械注冊管理制度的路徑與方法。
我國醫療器械注冊管理制度發(fā)生哪些變化？
01、第一類(lèi)醫療器械管理方法的變化
眾所周知，我國對醫療器械根據風(fēng)險高低實(shí)施分類(lèi)管理，2000年版《條例》對所有類(lèi)別的醫療器械統一實(shí)行注冊管理，2014年修訂后的《條例》將第一類(lèi)醫療器械變更為備案管理。這一變革的初衷是貫徹風(fēng)險管理理念，提升監管效率。這一變革在實(shí)踐中得到了行業(yè)的肯定，不僅簡(jiǎn)化了第一類(lèi)醫療器械的注冊程序，也在一定程度上提升了監管資源的使用效率，是我國醫療器械注冊管理制度上的一大進(jìn)步。
02、醫療器械延續注冊的出現
2014年版《條例》將延續注冊與重新注冊進(jìn)行了正確區分，以延續注冊取代了重新注冊。延續注冊是指當某一醫療器械的產(chǎn)品注冊證即將到期，注冊人可以向相關(guān)部門(mén)提交申報資料，申請延續注冊證有效期?？梢?jiàn)，注冊證的效力和有效期得到了延續，但注冊證對應產(chǎn)品的結構特點(diǎn)、技術(shù)原理等并沒(méi)有實(shí)質(zhì)性變化，這也是延續注冊的基本出發(fā)點(diǎn)。而重新注冊要求不論產(chǎn)品有沒(méi)有發(fā)生實(shí)質(zhì)變化，只要證書(shū)到期，都需要重走注冊流程。對安全性、有效性沒(méi)有發(fā)生實(shí)質(zhì)變化的產(chǎn)品重新注冊，顯然會(huì )造成資源浪費并加大企業(yè)成本。相比之下，延續注冊的提出在一定程度上簡(jiǎn)化了繁冗的重新注冊程序，是精簡(jiǎn)與完善醫療器械注冊管理制度的重要進(jìn)步。
03、創(chuàng )新醫療器械注冊管理的變化
創(chuàng )新是推動(dòng)事物發(fā)展的重要驅動(dòng)力，在這個(gè)“茍日新，日日新，又日新”的時(shí)代，創(chuàng )新醫療器械在注冊管理中占有特殊地位。2014年國家藥監部門(mén)發(fā)布并實(shí)施了《創(chuàng )新醫療器械特別審批程序（試行）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《特別審批程序（試行）》），首次對創(chuàng )新醫療器械提出特別審批。隨后在2018年將其修訂為《創(chuàng )新醫療器械特別審查程序》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《特別審查程序》）。修訂后變化主要有2個(gè)方面：（1）對于依法通過(guò)受讓取得在中國發(fā)明專(zhuān)利權或其使用權的產(chǎn)品，要求創(chuàng )新醫療器械特別審查申請時(shí)間距專(zhuān)利授權公告日不超過(guò)5年；（2）對于核心技術(shù)發(fā)明專(zhuān)利的申請已由國務(wù)院專(zhuān)利行政部門(mén)公開(kāi)的產(chǎn)品，要求由國家知識產(chǎn)權局專(zhuān)利檢索咨詢(xún)中心出具檢索報告，報告載明產(chǎn)品核心技術(shù)方案具備新穎性和創(chuàng )造性。這2個(gè)方面的變化主要是強調了專(zhuān)利的新穎性?！短貏e審批程序（試行）》的頒布相當于為創(chuàng )新醫療器械注冊開(kāi)辟了一條“捷徑”，既提高了研發(fā)機構和企業(yè)的創(chuàng )新積極性，又有利于促進(jìn)醫療器械新技術(shù)的推廣和應用。但同時(shí)對醫療器械企業(yè)的核心技術(shù)創(chuàng )新性和質(zhì)量管理體系提出了更嚴格的要求。但從長(cháng)遠發(fā)展看來(lái)，我國創(chuàng )新醫療器械市場(chǎng)仍有很大的發(fā)展空間。此外，《特別審查程序（試行）》僅為政府部門(mén)的規范性文件，與美國的創(chuàng )新計劃相關(guān)法律相比，我國的醫療器械創(chuàng )新政策對創(chuàng )新行動(dòng)的保障力度還應該有所加強。
04、醫療器械的應急審批和優(yōu)先審批
2009年發(fā)布的《醫療器械應急審批程序》強化了對突發(fā)公共衛生事件的應對，這為緊急情形下審批醫療器械產(chǎn)品提供了法律依據。在此基礎上，2016年我國又發(fā)布了《醫療器械優(yōu)先審批程序》，通過(guò)先審核、后辦理的程序，為治療罕見(jiàn)病、惡性腫瘤、老年病及兒童專(zhuān)用、臨床急需以及列入國家科技重大專(zhuān)項或重點(diǎn)研發(fā)計劃等的醫療器械實(shí)行優(yōu)先審批?！夺t療器械應急審批程序》和《醫療器械優(yōu)先審批程序》的發(fā)布和實(shí)施，進(jìn)一步完善了我國醫療器械注冊管理制度，這對于深化醫療器械審評審批改革和保障醫療器械臨床使用需求是大有裨益的。
現行醫療器械注冊管理制度存在哪些問(wèn)題？
實(shí)踐是理論的基礎，也是提出理論的最終目的。醫療器械注冊管理制度的建立是為了更好地推進(jìn)醫療器械產(chǎn)業(yè)的監管與發(fā)展，從而服務(wù)于廣大人民群眾，促進(jìn)全民健康。因此，必須謹慎處理醫療器械注冊管理制度存在的問(wèn)題。
01、第二類(lèi)醫療器械注冊審批尺度不一
我國幅員遼闊、地域經(jīng)濟技術(shù)水平差異較大，各省份行業(yè)發(fā)展不平衡，不同省份醫療器械審評審批隊伍的能力也有一定差異。根據規定，我國31個(gè)省級藥品監管部門(mén)都享有第二類(lèi)醫療器械的審批權，原則上這些管理部門(mén)對同類(lèi)產(chǎn)品應該同等適用法規并做出一致的審評結果。但由于多種因素的影響，各個(gè)審評部門(mén)對于產(chǎn)品風(fēng)險高低的認知、產(chǎn)品類(lèi)別的歸屬、臨床評價(jià)的路徑等存在不同程度的差異。即使是對同一類(lèi)產(chǎn)品，不同審批機關(guān)（甚至在同一審批機關(guān)內部）在審評審批的嚴格程度及核準的產(chǎn)品適用范圍、說(shuō)明書(shū)、產(chǎn)品標準等方面也往往存在一些差別。經(jīng)過(guò)國家藥品監督管理局組織多次審評業(yè)務(wù)培訓、審評能力檢查以及制定相應注冊指導原則等多種途徑的努力，各個(gè)省份之間審評審批能力的差異在不斷縮小。在長(cháng)期的努力下，個(gè)別地區此前曾出現的“高類(lèi)低批”或“低類(lèi)高批”現象已經(jīng)大幅減少，但要想從根本上解決審評尺度不一的問(wèn)題，還需要依靠制度的進(jìn)一步完善。
02、醫療器械臨床試驗數據真實(shí)性、合規性不高
醫療器械臨床試驗是臨床評價(jià)的主要方式之一，臨床試驗數據的真實(shí)性和合規性對產(chǎn)品安全有效性的驗證有直接影響。2017年，最高人民法院、最高人民檢察院聯(lián)合出臺《關(guān)于辦理藥品、醫療器械注冊申請材料造假刑事案件適用法律若干問(wèn)題的解釋》，依法懲治藥品、醫療器械注冊過(guò)程中的數據造假違法犯罪行為。根據監管部門(mén)2016~2019年開(kāi)展的幾次臨床試驗監督抽查結果（見(jiàn)表1），醫療器械臨床試驗數據真實(shí)性不高的現象在2017年后顯著(zhù)減少，但數據合規性不高的問(wèn)題卻逐年凸顯，暴露了申請人和臨床試驗機構的法律意識、責任意識有待強化，臨床試驗質(zhì)量管理能力亟須提高等值得注意的問(wèn)題。
問(wèn)題產(chǎn)生的原因
01、統一的科學(xué)理念對醫療器械審評審批支撐不夠
我國醫療器械審評審批部門(mén)一直致力于產(chǎn)品審評尺度的統一，采取了多種途徑提升審評隊伍的專(zhuān)業(yè)性。但醫療器械門(mén)類(lèi)眾多、學(xué)科交叉性非常強、技術(shù)更新速度快，對審評隊伍的專(zhuān)業(yè)能力提出了挑戰。目前，從事醫療器械審評審批的專(zhuān)業(yè)人員限于自己的專(zhuān)業(yè)背景和知識結構，對同一個(gè)產(chǎn)品的理解不同，因此審評的側重點(diǎn)、尺度有時(shí)也會(huì )不同。隨著(zhù)3D打印技術(shù)、人工智能技術(shù)、大數據等新技術(shù)在醫療器械領(lǐng)域的應用加快，醫療器械審評審批急需統一的科學(xué)理念來(lái)指導實(shí)踐。 醫療器械監管科學(xué)的提出，正好呼應了上述需要。從事監管的工作人員需要掌握監管科學(xué)的基本理論與知識，才能勝任新技術(shù)、新產(chǎn)品的審評審批。醫療器械審評員、檢查員需要非常熟悉行業(yè)法律法規和技術(shù)知識，才能根據申請人提交的資料做出醫療器械產(chǎn)品安全有效性的正確判斷。因此，這就對審評員和檢查員的專(zhuān)業(yè)能力、工作經(jīng)驗和教育背景提出了較高的要求。但現實(shí)情況是，審評員和檢查員業(yè)務(wù)能力的提升常常通過(guò)“碎片化”的培訓進(jìn)行，在國家層面亟須形成統一的醫療器械審評審批理念，這就有賴(lài)于在醫療器械監管科學(xué)的推動(dòng)下，在產(chǎn)品審評原則、審評理念、審評方式和手段、審評監督等方面形成統一的科學(xué)內涵。
02、醫療器械臨床試驗需求得不到滿(mǎn)足
醫療器械臨床試驗往往作為注冊申報的前置程序存在，因此臨床試驗的進(jìn)度一定程度決定著(zhù)整個(gè)醫療器械注冊申報的進(jìn)度。但多重因素的制約使臨床試驗需求得不到滿(mǎn)足，主要表現在3個(gè)方面：（1）臨床試驗機構不僅數量少，而且專(zhuān)業(yè)化程度較低，另外，與相對規范化和專(zhuān)業(yè)化的藥物臨床試驗相比，醫療器械臨床試驗在國內發(fā)展的時(shí)間短，尚處于完善階段；（2）醫療機構內從事臨床試驗活動(dòng)的人員待遇偏低，加上國家藥品監督管理局發(fā)起的醫療器械臨床試驗數據真實(shí)性、合規性核查行動(dòng)，使得一些醫療機構權衡其風(fēng)險收益比例后，開(kāi)展臨床試驗的意愿和積極性都有所下降，臨床試驗排隊延誤現象嚴重，行業(yè)臨床試驗需求更加難以及時(shí)得到滿(mǎn)足；（3）臨床試驗申請者相關(guān)專(zhuān)業(yè)能力較弱，導致整個(gè)臨床試驗過(guò)程難以順利開(kāi)展，如許多生產(chǎn)企業(yè)不清楚產(chǎn)品注冊的流程，負責注冊的人員沒(méi)有深入了解注冊審批程序和注冊材料的具體要求等。由于這些因素的影響，醫療器械臨床試驗成為影響醫療器械注冊審評效率的主要原因。
03、醫療器械注冊質(zhì)量管理責任界定不清晰
醫療器械臨床試驗數據真實(shí)性、合規性核查中發(fā)現的問(wèn)題暴露了醫療器械注冊管理中質(zhì)量安全責任界定不清的事實(shí)。某些醫療器械研發(fā)機構、注冊申請人通過(guò)捷徑將產(chǎn)品推向市場(chǎng)，卻對產(chǎn)品上市后的責任不加理會(huì )；許多生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)將產(chǎn)品生產(chǎn)、銷(xiāo)售以后，很少顧及產(chǎn)品上市后的質(zhì)量管理。這就導致每個(gè)主體承擔的都是某個(gè)階段的分段責任，而沒(méi)有主體愿意主動(dòng)承擔產(chǎn)品全生命周期中的最終責任。這樣的結果不利于醫療器械注冊管理制度下質(zhì)量安全責任的落實(shí)，因此需要重新審視現行產(chǎn)品全生命周期分段管理下各個(gè)主體之間的法律關(guān)系。
完善我國醫療器械注冊管理制度的建議
01、將醫療器械注冊人制度確立為行業(yè)基本管理制度
自2017年12月起，醫療器械注冊人制度最早在上海開(kāi)始試點(diǎn)實(shí)施，現已擴展到全國21個(gè)?。▍^、市）。該制度的關(guān)鍵內容包括具備相應生產(chǎn)資質(zhì)的醫療器械注冊人既可自行生產(chǎn)醫療器械，也可委托生產(chǎn)，破除了醫療器械注冊許可和生產(chǎn)許可的捆綁模式，革新了醫療器械注冊人持證后的委托生產(chǎn)管理方式，受到了行業(yè)的歡迎。建議在試點(diǎn)基礎上將醫療器械注冊人制度確立為醫療器械行業(yè)的基本管理制度。 2018年司法部《醫療器械監督管理條例修正案（草案送審稿）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《條例送審稿》）的第八條第二款中提到了一個(gè)新的名詞——醫療器械上市許可持有人，實(shí)際上和醫療器械注冊人的內涵完全一致，由于醫療器械注冊人的權利義務(wù)貫穿了整個(gè)醫療器械產(chǎn)品全生命周期的各個(gè)環(huán)節，將醫療器械注冊人制度確立為行業(yè)基本管理制度有利于解決注冊管理實(shí)踐中的問(wèn)題。此外，在《條例送審稿》中，不再規定由省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門(mén)負責第二類(lèi)醫療器械的審評審批，而直接由國務(wù)院藥品監督管理部門(mén)進(jìn)行審評審批。這一點(diǎn)如果最終落實(shí)，實(shí)際上就取消了第二類(lèi)醫療器械的省級管理，有利于解決不同地區審批機構由于技術(shù)、經(jīng)濟等方面的差異造成的醫療器械注冊審評審批尺度不一的現象。
02、理順醫療器械相關(guān)審評審批制度的關(guān)系 我國醫療器械審評審批制度中，包含了創(chuàng )新醫療器械特別審批、醫療器械優(yōu)先審批、醫療器械應急審批以及醫療器械附條件審批等多種形式?！稐l例送審稿》第十三條第二款規定，對用于治療罕見(jiàn)疾病、嚴重危及生命且尚無(wú)有效治療手段疾病和應對突發(fā)公共衛生事件急需等醫療器械，藥品監督管理部門(mén)可附條件批準，并在醫療器械注冊證中載明相關(guān)事項。這是首次在立法草案中提出將附條件審批作為醫療器械注冊管理的重要類(lèi)型，為解決某些緊急情形下需要急用醫療器械的情況做好制度儲備。創(chuàng )新醫療器械特別審批適用于滿(mǎn)足條件的創(chuàng )新醫療器械，而醫療器械優(yōu)先審批適用于罕見(jiàn)病、老人或兒童多發(fā)病、某些嚴重危及生命但尚無(wú)有效治療手段的疾病等所用的醫療器械或國家重大科技專(zhuān)項予以資助的醫療器械。2009年我國發(fā)布的《醫療器械應急審批程序》適用于突發(fā)公共衛生事件應急所需，且在我國境內尚無(wú)同類(lèi)產(chǎn)品上市的，或雖在我國境內已有同類(lèi)產(chǎn)品上市，但供應不能滿(mǎn)足突發(fā)公共衛生事件應急處理需要的產(chǎn)品的審批。這些審評審批制度適用的對象各有側重，但也有交叉。如醫療器械附條件審批和應急審批都針對突發(fā)公共衛生事件，醫療器械優(yōu)先審批和附條件審批也都針對嚴重危及生命且尚無(wú)有效治療手段疾病的醫療器械。未來(lái)需要從制度上進(jìn)一步明確它們的適用對象、適用程序以及適用要求。
03、擴大第二類(lèi)醫療器械臨床評價(jià)豁免范圍
2014年版《條例》第十七條規定了符合條件的第二類(lèi)和第三類(lèi)醫療器械可以免于臨床試驗，而《條例送審稿》第十九條第二款提出原則上第二類(lèi)醫療器械注冊申報不做臨床評價(jià)，這較之此前的規定有明顯的進(jìn)步。一是新規定使用了“臨床評價(jià)”的概念，注意到了臨床評價(jià)與臨床試驗的區別?！稐l例送審稿》第十九條第一款首次明確了醫療器械臨床評價(jià)的定義，即“醫療器械臨床評價(jià)是指申請人通過(guò)臨床文獻資料、臨床經(jīng)驗數據、臨床試驗等信息對產(chǎn)品是否滿(mǎn)足臨床適用范圍和使用要求進(jìn)行確認的過(guò)程”。該定義理順了臨床評價(jià)與臨床試驗的正確關(guān)系，指出臨床試驗是一種主要的臨床評價(jià)方式，并不完全等同于臨床評價(jià)。二是提出第二類(lèi)醫療器械原則上不做臨床評價(jià)，這是對低風(fēng)險醫療器械認知的深入，有利于正確貫徹風(fēng)險管理原則。三是在臨床試驗機構和專(zhuān)業(yè)人才嚴重不足的情況下，第二類(lèi)醫療器械臨床評價(jià)活動(dòng)的減少有利于緩解整個(gè)行業(yè)的人才資源緊缺局面。因此，就低風(fēng)險的醫療器械而言，構建以豁免臨床評價(jià)為常態(tài)、以需要進(jìn)行臨床評價(jià)為例外的新醫療器械臨床評價(jià)制度，對于提升醫療器械審評審批效率，將風(fēng)險管理真正落實(shí)無(wú)疑是非常有效的。誠然，第二類(lèi)醫療器械原則上不做臨床評價(jià)，并不等于對它的安全有效性不做要求。產(chǎn)品上市前，申請人仍然需要提供足夠的資料來(lái)證明產(chǎn)品的安全有效性；產(chǎn)品上市后，監管部門(mén)也必須強化產(chǎn)品上市后的質(zhì)量管理。
04、加強醫療器械臨床試驗和注冊人才的培養
在醫療器械行業(yè)，專(zhuān)業(yè)的醫療器械臨床試驗和注冊專(zhuān)員十分緊缺。醫療器械臨床試驗機構單獨針對《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》的培訓很少或沒(méi)有。這在一定程度上影響了醫療器械臨床試驗的效率和注冊申報的順利進(jìn)行。為此，各醫療器械臨床試驗機構應以《醫療器械臨床試驗機構條件和備案管理辦法》的實(shí)施為契機，增加臨床試驗人員的儲備，提升臨床試驗人員的工作待遇，建立一支專(zhuān)業(yè)化的醫療器械臨床試驗人才隊伍。國家應該將專(zhuān)業(yè)化的醫療器械臨床試驗、注冊專(zhuān)員的培養提升到與職業(yè)化醫療器械檢查員培養的同等高度，給予相應的支持政策和引導。另外，醫療器械相關(guān)企業(yè)要重視和加強對臨床試驗人員、注冊專(zhuān)員的內部培養。企業(yè)應積極主動(dòng)，重視法律法規和標準的學(xué)習，由專(zhuān)人負責政策法規、標準及相關(guān)審評指導原則的搜集、整理和應用指導，確保產(chǎn)品在設計開(kāi)發(fā)過(guò)程中遵循法規要求。此外，企業(yè)也可以通過(guò)崗前培訓、崗內指導、繼續教育等各種方式提升相關(guān)人員的專(zhuān)業(yè)能力和綜合素質(zhì)。 醫療器械行業(yè)有著(zhù)非常廣闊的前景，它將在市場(chǎng)需求的拉動(dòng)和科技的創(chuàng )新中得到快速的發(fā)展。本文只是從“注冊管理”這個(gè)切入點(diǎn)出發(fā)來(lái)探討醫療器械監管制度的完善，還有更多地方值得深入思考和探索。而站在“注冊”的角度，相信隨著(zhù)《條例》和《辦法》的修訂和完善，實(shí)施了20多年的醫療器械注冊管理制度必將推陳出新，不斷煥發(fā)出新的活力。
來(lái)源：中國食品藥品網(wǎng)
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